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文｜氨基观察

(资料图片)

对于一项新技术来说，其成长的过程中必定充满了不确定性。

然而，在资本热潮的推波助澜阶段，新技术的不确定性往往会被选择性忽视。由此带来的后果便是，新技术失败的风险也将成倍聚集。

溶瘤病毒领域明星公司 Oncorus，就是这样的一个例子。

在 2015 年首款溶瘤病毒疗法获批上市后，溶瘤病毒领域的明星公司 Oncorus 也受到了资本的狂热追捧，即便公司产品仍处于临床前、成药性未被验证时，投资者就愿意重金押注：

2016 年 7 月，公司 A 轮融资获得 6100 万美元；

2019 年 8 月，Oncorus 宣布获 7950 万美元 B 轮融资，

2020 年 10 月，Oncorus 股在纳斯达克挂牌上市

巅峰时期，Oncorus 市值近 10 亿美元。而在当时，公司的管线仅仅处于 1 期临床阶段。事后来看，Oncorus 没有成为价值创造者。

因为资金运转困难，Oncorus 于日前砍掉核心产品，重新调整公司研发方向后，Oncorus 曾经的拥趸者四散而去。如今的 Oncorus 股价仅剩 0.13 美元 / 股，走到了摘牌退市的边缘。

那么，落到如此境地，是 Oncorus 做错了什么吗？看上去并没有。创新药研发，本就是一个不断尝试不断失败，再不断修正错误，最后走向成功的过程。

只不过，在资本的簇拥下，Oncorus 的爆火与失落都不再由自己决定。

溶瘤病毒的狂想曲

让 Oncorus 备受市场关注的，是溶瘤病毒疗法。所谓溶瘤病毒疗法，可以简单理解成 " 特洛伊木马 "。

研究人员对病毒进行减毒、靶向处理，使病毒进入肿瘤细胞内部不断复制。

进入肿瘤的溶瘤病毒可以供具有溶瘤作用的毒素分子杀伤肿瘤细胞，同时还可以释放胞内抗原，使抗原刺激免疫系统产生先天性免疫应答，消除残余的癌细胞，以内外夹击之势对抗狡猾的癌细胞。

早在 2004 年，首款溶瘤病毒疗法就在拉脱维亚获批上市。不过，由于疗效一般，这款药物的获批并没能引爆溶瘤病毒疗法热潮。

直到 2015 年，安进的溶瘤病毒疗法 T-Vec 获批上市，成为美国首个获批的溶瘤病毒疗法，溶瘤病毒的概念才开始逐渐火热。

同时，随着 PD-1 抑制剂开始崭露头角，与 PD- 抑制剂联用具有巨大潜力的溶瘤病毒疗法，进一步吸引了不少关注。

我们知道，到达肿瘤细胞的溶瘤病毒，会在肿瘤细胞内大量复制并裂解，释放的病毒颗粒会进一步感染周围的肿瘤细胞，触发身体的免疫系统攻击肿瘤，从而将 " 冷肿瘤 " 变为 " 热肿瘤 "。

而 PD-1 单药效果相对有限，大部分癌种仅有 20%-30% 的患者存在免疫应答。问题之一就在于，" 冷肿瘤 " 抑制了免疫检查点的作用。这也就决定了，其和 PD-1 抑制剂联用会有很好的效果。

鉴于溶瘤病毒展示出的潜力，海外大药企纷纷布局溶瘤病毒。

2016 年 BMS 以 9.36 亿美元获得 Psioxus Therapeutics 开发的 NG-348 的全球商业许可；2018 年 2 月默沙东 3.94 亿美元收购 Viralytics；2018 年 5 月强生以 10.4 亿美元收购 BeneVir......

在溶瘤病毒疗法的热潮中，Oncorus 也受到了前所未有的追捧。

Oncorus 的高光前半生

将时间拉回到 2015 年，一些嗅觉敏锐的人，嗅到了潜藏在溶瘤病毒领域的机会。比如蓝鸟生物的前 CSO Mitchell Finer，其在 2015 年成立了 Oncorus 公司。

当时，围绕着溶瘤病毒疗法，Oncorus 公司建立了单纯疱疹病毒（HSV）技术平台，其能够将健康细胞中存在但肿瘤细胞中不存在的微 RNA ( miRNA ) 结合位点，整合到 HSV 复制必须的基因中，使得这些 HSV 病毒只在肿瘤细胞中复制，而不会在健康组织中复制。

Oncorus 公司希望借此平台，克服溶瘤病毒疗法疗效和安全性难两全的问题。

ONCR-177 是基于这个平台研发的一款溶瘤病毒疗法，它携带 IL-12、CCL4、FLT3L、CTLA-4 和 PD-1 拮抗剂五种转基因，能够刺激人体多种免疫反应。早期的临床前期数据显示，ONCR-177 对小鼠黑色素瘤、淋巴瘤以及结肠癌瘤均有积极的治疗作用。

凭借着 HSV 技术平台的想象空间，2016 年 Oncorus 被纳入美国 FierceBiotech 网站评选的最 " 猛 " 的 15 家医疗技术公司（Fierce 15）。

这一榜单，暗含着对未来几年医药创新方向的预测，一些成长性较高的创新药企，例如 Bluebird、CRISPR Therapeutics 等 Biotch 都曾是 Fierce 15 的入选企业。

到了 2017 年，在 BioSpace 评出的 2017 年度全美 20 家新兴生命科学公司的名单中，Oncorus 再次上榜位。

这时的 Oncorus 是当之无愧的明星企业。

光环加身的 Oncorus 也吸引了大药企默沙东的注意。2020 年 7 月，默沙东与 Oncorus 公司开展临床试验合作，以评估 Oncorus 的 ONCR-177 联合 K 药治疗晚期和 / 或难治性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者的效果。

借着这股势头，2020 年 10 月，Oncorus 成功登录纳斯达克，发行价为 15 美元 / 股。而在巅峰时期，Oncorus 股价曾达到 36 美元 / 股，市值近 10 亿美元。

从拿奖拿到手软，到收获大药企的关注，再到成功上市，Oncorus 前半生过得顺风顺水。

倒在黎明前的明星公司

或许，也是资本的推波助澜，Oncorus 加速向前。但溶瘤病毒病毒这一赛道依然处于早期阶段，盲目乐观的结果或许是惨痛的。Oncorus 最终的命运是高开低走，打击不断而来。

率先而至的冲击是，公司的拳头产品 ONCR-177，临床数据不及预期。

2021 年 11 月，Oncorus 在 SITC 上公布了 ONCR-177 的一期临床数据。在 8 例使用 2 期推荐剂量单药治疗 4 周的患者中，只有 1 例患者出现了 PR（部分缓解），1 例 SD（疾病稳定），剩下的 6 位患者都出现了疾病进展。

对 ONCR-1771 的这一早期临床表现，投资者显然并不满意。所以在数据公布后，公司股价大跌 45.49%。

当然了，考虑到这项临床试验入组患者的大部分都是晚期末线病人，并且试验也处于相当早期的阶段，所以并不能因此对 ONCR-1771 的效果妄下定论。

不过真正让投资者恐慌的是，Oncorus 本应在 2022 年第三季度公布的 ONCR-177 最新Ⅰ期数据，却并没有如期而至。相反，投资者却等来的却是 ONCR-177 项目被砍掉的消息。

2022 年 11 月，Oncorus 表示由于现金流紧张，将砍掉 ONCR-177 项目。事实上，Oncorus 放弃的不仅仅是 ONCR-1771 项目，而是 HSV 技术平台。

Oncorus 的研发重点已经转移到了升级版的溶瘤病毒研发平台 -- 自扩增 RNA 平台。自扩增 RNA 平台可以将杀死癌细胞的病毒 RNA 基因组封装在脂质纳米颗粒或 LNP 中，从而创建 vRNA/LNP 免疫疗法。

理论上来说，LNP 应该会比天然病毒衣壳具有更低的免疫原性，能够避开宿主免疫反应，将药物带到肿瘤部位。

基于这一平台，Oncorus 研发了 ONCR-021 和 ONCR-788。Oncorus 表示将于 2023 年年中提交 ONCR-021 的临床试验申请。在一些人看来这款产品，有可能会改变 Oncorus 的命运。

遗憾的是，资本市场并没有给 Oncorus 更多的试错机会。在现金流短缺的情况下，Oncorus 已经没有资金继续支撑 ONCR-021 的临床试验。

6 月 1 日，为了应对筹集额外资金等方面的挑战，Oncorus 宣董事会已批准裁员约 55 名员工，其中甚至还包括公司的核心高管 CEO、COO、CMO。这基本上意味着，Oncorus 已经成为一个空壳公司。

此外，Oncorus 董事会于 6 月 16 日批准了公司的清算计划，Oncorus 的股票定于 2023 年 6 月 20 日停牌。如今，Oncorus 股价仅剩 0.13 美元 / 股，公司市值也缩水至 343 万美元。

裁员、砍管线、退市，一家曾经的明星公司就此走到了生命的终点。

错失溶瘤病毒疗法的时代

Oncorus 如今的结局也并不完全出乎意料，因为当下整个溶瘤病毒的赛道发展都不算顺利。

目前，全球范围内获批的溶瘤病毒药物仅有 4 款，而这四款药物上市后的表现都较为一般。

拿安进的溶瘤病毒产品 T-VEC 来说，其在上市后的销售额不及预期。2017 年，T-VEC 的销售额仅为 4233 万美元。

这一溶瘤病毒产品销量不佳背后的原因在于，T-VEC 全身活性有限疗效一般，并且适应症狭小，只在于黑色素瘤这单一瘤种之上。

即便是联合 K 药，T-VEC 的表现也并不算太好。在一项 T-VEC 联合 K 药治疗不可切除皮肤黑色素瘤的 III 期临床试验中，尽管 T-VEC 组的 PFS 在数值上高于安慰剂组（14.3 个月 vs 8.5 个月），但中位 PFS 没有显著改善，研究组之间的 OS 差异也并不显著。

事实上，虽然经过几十年的探索，但如今的溶瘤病毒疗法仍然有一些难关有待突破。

比如，病毒的递送一直以来都是个难解决的问题。虽然溶瘤病毒经过改造，已经成为了病毒战士，但在免疫系统眼里，溶瘤病毒还是敌人。

所以当溶瘤病毒经系统给药到达血液后，免疫系统会快速捕获并吞噬溶瘤病毒，这也就使得真正能发挥作用的溶瘤病毒并不多。

除此之外，溶瘤病毒还存在着瘤内给药困难、缺乏生物标志物等难题。

当然了，这也并不意味着溶瘤病毒领域不存在机会。目前仍然有不少玩家在这一领域不断探索。

仅在国内，就有乐普生物、阿诺医药、康弘药业、滨会生物、中生集团、亦诺微等众多玩家的溶瘤病毒疗法，处于临床研发阶段。

科学的发展向来是螺旋上升的，相信只要仍然有玩家在这一领域不断深耕，溶瘤病毒疗法就还存在着逆袭的机会。

但很遗憾，这一切，已经不属于 Oncorus。

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